Hereditary angioedema: how to approach it at the emergency department? / Angioedema hereditário: como abordar na emergência?

ABSTRACT Angioedema attacks are common causes of emergency care, and due to the potential for severity, it is important that professionals who work in these services know their causes and management. The mechanisms involved in angioedema without urticaria may be histamine- or bradykinin-mediated. The most common causes of histamine-mediated angioedema are foods, medications, insect sting and idiopathic. When the mediator is bradykinin, the triggers are angiotensin-converting enzyme inhibitors and factors related to acquired angioedema with deficiency of C1-inhibitor or hereditary angioedema, which are less common, but very important because of the possibility of fatal outcome. Hereditary angioedema is a rare disease characterized by attacks of edema that affect the subcutaneous tissue and mucous membranes of various organs, manifesting mainly by angioedema and abdominal pain. This type of angioedema does not respond to the usual treatment with epinephrine, antihistamines and corticosteroids. Thus, if not identified and treated appropriately, these patients have an estimated risk of mortality from laryngeal edema of 25% to 40%. Hereditary angioedema treatment has changed dramatically in recent years with the development of new and efficient drugs for attack management: plasma-derived C1 inhibitor, recombinant human C1-inhibitor, bradykinin B2 receptor antagonist (icatibant), and the kallikrein inhibitor (ecallantide). In Brazil, plasma-derived C1 inhibitor and icatibant have already been approved for use. Proper management of these patients in the emergency department avoids unnecessary surgery and, especially, fatal outcomes.

RESUMO As crises de angioedema são causas comuns de atendimentos nas emergências, e devido ao potencial de gravidade, é importante que os profissionais que atuam nesses serviços conheçam suas causas e abordagem. Os mecanismos envolvidos no angioedema sem urticas podem ser histaminérgicos ou mediados por bradicinina. As causas mais comuns de angioedema mediado por histamina são alimentos, medicamentos, ferroada de insetos e idiopática. Quando o mediador é a bradicinina, os desencadeantes são os inibidores da enzima conversora de angiotensina e fatores relacionados ao angioedema adquirido com deficiência do inibidor de C1 ou angioedema hereditário que são menos comuns, mas muito importantes pela possibilidade de desfecho fatal. O angioedema hereditário é uma doença rara, caracterizada por crises de edema que acometem o tecido subcutâneo e mucosas de vários órgãos, manifestando-se principalmente por crises de angioedema e dor abdominal. Esse tipo de angioedema não responde ao tratamento usual com adrenalina, anti-histamínicos e corticosteroides. Assim, se não identificados e tratados adequadamente, esses pacientes têm risco de morte por edema de laringe estimado em 25% a 40%. O tratamento do angioedema hereditário mudou drasticamente nos últimos anos, com o desenvolvimento de novos e eficientes fármacos para as crises: inibidor de C1 derivado de plasma, inibidor de C1 recombinante humano, antagonista do receptor B2 da bradicinina (icatibanto) e o inibidor da calicreína (ecalantide). No Brasil, até o momento, estão liberados para uso o inibidor de C1 derivado de plasma e o icatibanto. O manejo correto desses pacientes na emergência evita cirurgias desnecessárias e, principalmente, desfechos fatais.

Outcomes of long term treatments of type I hereditary angioedema in a Turkish family

Abstract: Background: Hereditary angioedema is a rare autosomal dominantly inherited immunodeficiency disorder characterized by potentially life-threatening angioedema attacks. Objective: We aimed to investigate the clinical and genetic features of a family with angioedema attacks. Methods: The medical history, clinical features and C1-INH gene mutation of a Turkish family were investigated and outcomes of long-term treatments were described. Results: Five members had experienced recurrent swellings on the face and extremities triggered by trauma. They were all misdiagnosed as familial Mediterranean fever (FMF) depending on frequent abdominal pain and were on colchicine therapy for a long time. They had low C4 and C1-INH protein concentrations and functions. A mutation (c.1247T>A) in C1-INH gene was detected. They were diagnosed as having hereditary angioedema with C1-INH deficiency (C1-INH hereditary angioedema) for the first time. Three of them benefited from danazol treatment without any significant adverse events and one received weekly C1 esterase replacement treatment instead of danazol since she had a medical history of thromboembolic stroke. Study limitations: Small sample size of participants. Conclusion: Patients with C1-INH hereditary angioedema may be misdiagnosed as having familial Mediterranean fever in regions where the disorder is endemic. Medical history, suspicion of hereditary angioedema and laboratory evaluations of patients and their family members lead the correct diagnoses of hereditary angioedema. Danazol and C1 replacement treatments provide significant reduction in hereditary angioedema attacks.

Treatment of hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency in Argentina

The benefits of the worldwide approval of new drugs for the treatment of acute C1-INH-HAE attacks may still not reach all patients. Identifying the current barriers in the access to medication, as well as conducting a detailed assessment of the progress in this area, is essential to achieve universal treatment. Two hundred and twenty five patients registered in the Argentina Hereditary Angioedema Patient Association (AHAEPA) were randomly selected and invited to participate in a web based questionnaire on accessibility to icatibant and pdC1-INH, self-treatment, delay to treatment, and coverage. The data retrieved was compared to our previous reports in 2008 and 2013. We collected 156/225 answers. One hundred and eighteen (76%) patients have either pdC1-INH (n = 86), icatibant (n = 10) or both (n = 22), while 38 (24%) do not have access to treatment. In 2008, 26% had access while 82% had it in 2013. Thirty-two subjects (22%) self-inject themselves, similar to 29% in 2013, even though between studies, widespread self-injection training activities have taken place. However, considering injections by proxy, home treatment reached 56%. Only half of the patients decide to receive treatment early during the attack. Ninety-nine patients (63%) have full coverage, thirty (19%) have no coverage at all and the rest only obtain partial reimbursement. Twenty-nine families (31%) share a single treatment dose of the medication, better than 36% in 2013. Argentina's C1-INH-HAE patients had a sustained improvement in their access to medication. Efforts should continue to further improve accessibility and optimal management of HAE acute attacks to all patients in the country.

La aprobación mundial de los medicamentos para el ataque agudo del angioedema hereditario (HAE) no beneficia a todos los pacientes. Es necesario conocer las barreras de acceso a la medicación para el tratamiento universal. Doscientos veinticinco pacientes, registrados en la Asociación de Pacientes con Angioedema Hereditario (AHAEPA), fueron encuestados por internet acerca de su accesibilidad al icatibant y al concentrado del inhibidor de C1 (pdC1-INH), a la auto inyección de la medicación, al retraso del tratamiento y a la cobertura del medicamento. Comparamos esta información con la obtenida en nuestros estudios de 2008 y 2013. Recolectamos 156/225 respuestas. Ciento dieciocho (76%) pacientes tienen pdC1-INH (n = 86), icatibant (n = 10) o ambos (n = 22), mientras que 38 (24%) no tienen medicación. En 2008, 26% tenían acceso y en 2013, 82%. Treinta y dos (22%) se autoinyectan la medicación, similar al 29% en 2013. Sumando las aplicaciones por profesionales de la salud o familiares en la casa, el tratamiento fuera de las instituciones médicas alcanza el 56%. Solo la mitad decide tratarse tempranamente. Noventa y nueve (63%) tiene cobertura del 100%, 30 (19%) no tiene ningún tipo de cobertura, y el resto la tiene en forma parcial. Veintinueve familias (31%), solo tienen una dosis de tratamiento para todos, mejor que el 36% en 2013. Los pacientes con C1-INH-HAE han tenido una mejoría sustancial en el acceso a la medicación. Igualmente, los esfuerzos deben continuar para mejorar la accesibilidad y tratamiento óptimo de todos.

Diretrizes brasileiras para o diagnóstico e tratamento do angioedema hereditário ­ 2017 / Brazilian guidelines for the diagnosis and treatment of hereditary angioedema ­ 2017

O angioedema hereditário é uma doença autossômica dominante caracterizada por crises de edema com o envolvimento de múltiplos órgãos. A doença é desconhecida por muitos profissionais da área da saúde e, portanto, subdiagnosticada. Os pacientes que não são diagnosticados e tratados adequadamente têm uma mortalidade estimada de 25% a 40%, devido ao angioedema da laringe, resultando em asfixia. O angioedema de alças intestinais é outra manifestação importante e incapacitante, que pode ser a principal ou a única durante uma crise da doença. Neste cenário, um grupo de especialistas da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (ASBAI) e do Grupo de Estudos Brasileiro em Angioedema Hereditário (GEBRAEH) atualizou as diretrizes para o diagnóstico e terapia do angioedema hereditário.

Hereditary angioedema is an autosomal dominant disease characterized by edema attacks with the involvement of multiple organs. The disease is unknown to many health professionals and is therefore underdiagnosed. Patients who are not adequately diagnosed and treated have an estimated mortality rate ranging from 25% to 40%, due to laryngeal angioedema, which results in asphyxia. Angioedema affecting bowel loops is another important, incapacitating presentation that may be the main or only manifestation during a crisis. In this scenario, a group of experts affiliated with Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (ASBAI) and Grupo de Estudos Brasileiro em Angioedema Hereditário (GEBRAEH) has updated the guidelines for the diagnosis and treatment of hereditary angioedema.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: angioedema hereditario / Scientific evaluation report based on available evidence: hereditary angioedema

INTRODUCCIÓN: El Angioedema Hereditario debido al déficit de inhibidor de C1 esterasa es un enfermedad genética rara que se presenta con episodios recurrentes de edema subcutáneo o submucoso localizado, particularmente en sistema digestivo, vías respiratorias y piel. La presentación clásica incluye crisis de dolor abdominal por la oclusión del lumen intestinal. Las manifestaciones más graves incluyen edema de vía aérea, que puede llevar a la asfixia. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: El proceso de evaluación fue iniciado por resolución N°1062, de septiembre de 2017, de Subsecretario de Salud Pública, para las tecnologías Inhibidor de C1 Esterasa Humana (Berinert®) e Icatibant. Comenzada la evaluación, se constató que al 31 de octubre de 2017, según lo informado por el Instituto de Salud Pública de Chile, para el medicamento Icatibant no se había iniciado proceso de registro en esa Institución, por lo que en virtud de lo dispuesto en el artículo 9°, del decreto supremo N°13, de 2017, del Ministerio de Salud, que aprueba "Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N° 20.850", no se continúa la evaluación para dicho producto farmacéutico EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: El inhibidor de C1 esterasa humano (Berinert®) probablemente reduce el tiempo de inicio de remisión de síntomas, además, probablemente implica una alta reducción de tiempo hasta la casi completa remisión de síntomas. ANÁLISIS ECONÓMICO: De la evidencia de costo efectividad encontrada se aprecia que el tratamiento puede ser costo efectivo, pero es conveniente disminuir su costo lo mayor posible para mayor certidumbre. Además, la incertidumbre respecto al costo del medicamento refiere a la cantidad de dosis de Inhibidor de la C1 esterasa que se debe usar por episodio, la cual depende del peso del paciente. Una línea de exploración podría ser la bonificación por parte del proveedor cuando sea necesario el uso de más de tres viales en un ataque. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Angioedema hereditario, ponderación de evidencias. parte 2 - tratamiento / Hereditary angioedema, weighting of evidence. Part 2 - Treatment

Desde las observaciones de Quincke y Osler, que refirieron pacientes con una "tumefacción" diferente de las que provocaban habitualmente los mecanismos alérgicos hasta el descubrimiento de un nuevo mediador responsable de esos edemas dolorosos y deformantes, se han sucedido los aportes de los investigadores en el esclarecimiento de la patogenia y el tratamiento del AEH hasta la actualidad, en que el arsenal terapéutico se ve notablemente enriquecido por medicamentos altamente eficaces y específicos. Intentaremos describirlos. (AU)

From the observations of Quincke and Osler, who referred patients with a "swelling" different from those that usually provoked the allergic mechanisms until the discovery of a new mediator responsible for these painful and deforming edemas, have been the contributions of researchers in the Clarification of the pathogenesis and treatment of HAE to date, where the therapeutic arsenal is remarkably enriched by highly effective and specific drugs. We will try to describe them.(AU)

Angioedema hereditario y embarazo / Hereditary angioedema and pregnancy

El angioedema hereditario es una enfermedad genética rara que se presenta en uno de cada 50 000 individuos, caracterizada por episodios de edema subcutáneo y submucoso. Las alteraciones hormonales pueden desencadenar una crisis y el embarazo afecta el número de los ataques. Se presentan dos casos clínicos de embarazadas con antecedentes personales de angioedema hereditario que presentaron crisis durante la gestación, el parto y el puerperio; las cuales evolucionaron de forma satisfactoria. Se realizó una revisión del tema(AU)

Hereditary angioedema is a rare genetic disease presenting in one out of every 50 000 individuals. The condition is characterized by episodes of subcutaneous and submucosal edema. Hormonal alterations may trigger a crisis and pregnancy affects the number of seizures. Two clinical cases are presented of pregnant women with a personal history of hereditary angioedema who had crises during pregnancy, delivery and puerperium, followed by satisfactory evolution. A review was conducted about the topic(AU)

Icatibanto para o tratamento da crise aguda moderada ou grave do angioedema hereditário / Icatibant for the treatment of the moderate or severe acute crisis of hereditary angioedema

CONTEXTO: O angioedema hereditário (AEH) é uma doença genética caracterizada pela deficiência quantitativa ou qualitativa do inibidor de C1-INH, uma enzima inibidora das proteases da classe das serpinas. O C1-INH inibe as esterases e sem a inibição, a ativação do sistema do complemento encontra-se exacerbada, o que acarreta crises de edema. Os quadros mais graves de AEH podem causar o óbito por edema de laringe e asfixia ou intensa dor abdominal. Estima-se que sua prevalência seja aproximadamente de 1:50.000, acometendo diferentes grupos étnicos. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: O relatório enviado pelo demandante foi considerado inadequado. Foi realizada nova busca nas bases de dados primárias Medline e Cochrane para ensaios clínicos randomizados. As evidências foram classificadas seguindo a escala de JADAD. Foram elaborados novos modelos de custo-efetividade e nova análise do impacto orçamentário. Não foi identificada uma comparação direta e a heterogeneidade dos ensaios não permitiu uma comparação indireta entre os medicamentos Berinert® e Firazyr®, ambos significativamente superiores ao placebo para redução no tempo de resposta clínica. Um ensaio demonstrou superioridade do Firazyr® em relação ao ácido tranexâmico para redução no tempo de resposta clínica. O desfecho não foi mensurado da mesma forma entre os estudos, limitando as conclusões deste relatório. DECISÃO: PORTARIA Nº 33, de 14 de julho de 2015 - Torna pública a decisão de não incorporar o icatibanto para o tratamento da crise aguda moderada ou grave do angioedema hereditário no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Icatibant, an inhibitor of bradykinin receptor 2, for hereditary angioedema attacks: prospective experimental single-cohort study / Icatibanto, um inibidor de receptor 2 de bradicinina, para ataques de angioedema hereditário: estudo experimental prospectivo de coorte sem grupo controle

CONTEXT AND OBJECTIVE: Hereditary angioedema (HAE) with C1 inhibitor deficiency manifests as recurrent episodes of edema involving the skin, upper respiratory tract and gastrointestinal tract. It can be lethal due to asphyxia. The aim here was to evaluate the response to therapy for these attacks using icatibant, an inhibitor of the bradykinin receptor, which was recently introduced into Brazil. DESIGN AND SETTING: Prospective experimental single-cohort study on the efficacy and safety of icatibant for HAE patients. METHODS: Patients with a confirmed HAE diagnosis were enrolled according to symptoms and regardless of the time since onset of the attack. Icatibant was administered in accordance with the protocol that has been approved in Brazil. Symptom severity was assessed continuously and adverse events were monitored. RESULTS: 24 attacks in 20 HAE patients were treated (female/male 19:1; 19-55 years; median 29 years of age). The symptoms were: subcutaneous edema (22/24); abdominal pain (15/24) and upper airway obstruction (10/24). The time taken until onset of relief was: 5-10 minutes (5/24; 20.8%); 10-20 (5/24; 20.8%); 20-30 (8/24; 33.4%); 30-60 (5/24; 20.8%); and 2 hours (1/24; 4.3%). The time taken for complete resolution of symptoms ranged from 4.3 to 33.4 hours. Adverse effects were only reported at injection sites. Mild to moderate erythema and/or feelings of burning were reported by 15/24 patients, itching by 3 and no adverse effects in 6. CONCLUSION: HAE type I patients who received icatibant responded promptly; most achieved improved symptom severity within 30 minutes. Local adverse events occurred in 75% of the patients. .

CONTEXTO E OBJETIVO: O angioedema hereditário (AEH) com deficiência de inibidor de C1 manifesta-se por episódios recorrentes de edema envolvendo pele, trato respiratório superior e gastrointestinal. Pode ser letal por asfixia. O objetivo foi avaliar a resposta à terapia dos ataques com icatibanto, inibidor do receptor de bradicinina, recentemente introduzido no Brasil. TIPO DE ESTUDO E LOCAL: Estudo experimental prospectivo de coorte, sem grupo controle, da eficácia e segurança do icatibanto em paciente com AEH. MÉTODOS: Pacientes com diagnóstico confirmado de AEH foram incluídos de acordo com os sintomas, independentemente do tempo de início do ataque. Icatibanto foi administrado segundo protocolo aprovado no Brasil. A gravidade do sintoma foi estabelecida continuamente e os eventos adversos foram monitorados. RESULTADOS: 24 ataques em 20 pacientes com AEH foram tratados (19 F:1 M; 19-55 anos; mediana 29 anos). Os sintomas foram: edema subcutâneo (22/24), dor abdominal (15/24) e obstrução de vias aéreas superiores (10/24). O tempo para o início do alívio foi: 5-10 minutos, 5/24 (20,8%); 10-20, 5/24 (20,8%); 20-30, 8/24 (33,4%); 30-60, 5/24 (20,8%) e 2 horas, 1/24 (4,3%). O tempo para a resolução completa variou de 4,3-33,4 horas. Somente efeitos adversos nos locais das injeções foram relatados. Eritema leve a moderado e/ou sensação de ardor foram relatados por 15/24 pacientes, prurido em 3, e 6 não tiveram efeitos adversos. CONCLUSÃO: Pacientes com AEH tipo I receberam icatibanto com pronta resposta; a maioria teve melhora na gravidade dos sintomas em 30 minutos. Eventos adversos locais ocorreram em 75% dos pacientes. .

Angioedema hereditario: Tratamiento del ataque agudo en la Argentina / Hereditary angioedema: Treatment of acute attacks in Argentina

En el mundo, el angioedema hereditario (HAE) afecta a 1 de cada 50 000 personas. Produce episodios de angioedema cutáneo, abdominal y laríngeos que generan gran incapacidad. La mortalidad por la enfermedad oscila entre 15 y 50%. Aunque en Argentina un concentrado plasmático de C1 inhibidor (pdC1INH) ha estado aprobado y disponible por décadas para el tratamiento del ataque agudo, solo 15 (26%) de 58 pacientes había recibido pdC1INH alguna vez hasta el año 2008, y solo 2(3.4%) lo usaban regularmente. Luego de la aprobación de los nuevos medicamentos para HAE, incluido el icatibant en Argentina y de la publicación de las guías terapéuticas, 42 (82%) de 51 pacientes del grupo original tienen pdC1INH para tratar el próximo ataque. Sin embargo, 16 (18%) de estos pacientes continúan sin acceso a la medicación y otros 15 (35.7%) acceden a través de otro enfermo en forma espuria. Solo 12 (28.6%) de los pacientes con el medicamento puede auto tratarse en su domicilio. La mejora en el acceso a la medicación es importante pero debe extenderse a todos los afectados y facilitarse el auto-tratamiento.

In the world, hereditary angioedema (HAE) affects 1every 50 000 persons. It is characterized by highly disabling and recurrent episodes of cutaneous, abdominal and laryngeal episodes of angioedema. Asphyxia related mortality ranges from 15 to 50%. In Argentina a plasma derived C1 inhibitor concentrate (pdC1INH) has been available for the treatment of acute attacks for many decades, however, only15 (26%) out of 58 patients had received pdC1INH at least once until 2008, and only2 (3.4%) had used it regularly. After worldwide approval of the new drugs for the treatment of acute HAE attacks, adding icatibant to pdC1INH in Argentina, and after publication of the therapeutic guide for the country, 42 (82%) out of 51 patients from the original group has pdC1INH available to treat their next attack. However, 16 (18%) patients continue without access to medication and other 15 (35.7%) obtain their therapy spuriously through some other affected relative in their environment. Only 12 (28.6%) patients of the group self-treated at home. Access to treatment has greatly improved, but needs to be extended to all patients and self-treatment at home should be encouraged.